Среди народов Сибири он больше всего внимания уделил бурятам. Он занимался изучением тибетского буддизма, образа жизни и языка бурят и побуждал к тому своих сотрудников. Он принимал непосредственное участие в подготовке священнослужителей из среды бурят: так, он привлёк к христианскому служению бывшего ламу Николая Дорджеева. На китайской границе близ Кяхты трудами архиепископа Нила возник Чикайский скит, а в южном предгорье Саянского хребта (в центре бурятских поселений) в 1851 году была создана и приступила к миссионерской работе Нилова пустынь.
Изучив местные языки, Нил с сотрудниками приступил к переводам священных и богослужебных книг. Несмотря на огромные трудности, к 1854 году в Казани он издал переводы на монгольский язык Евангелия (частично), Служебника, Часослова, чинопоследований литургии, вечерни, утрени, крещения, обручения, венчания, водоосвящения и молитв ко святому причащению.
В основных местах проживания старообрядцев он создавал православные приходы.
Во время ремонтных работ в Иркутском Богоявленском соборе архиепископом Нилом были открыты и свидетельствованы нетленными мощи святого Софрония Иркутского.
Переводческую и редакторскую деятельность архиепископ Нил продолжал и после перевода его на Ярославскую кафедру. Уже после отъезда из Иркутска преосвященный Нил закончил большой труд «О буддизме».
В Ярославле главное внимание сосредоточил на подвиге миссионерства. Здесь он много потрудился над возвращением в лоно Православной Церкви старообрядцев.
Санкт-Петербургский университет высоко ценил научные заслуги архиепископа Нила, избрав его своим почётным членом. Этому университету он завещал свою редкую по объёму и ценности минералогическую коллекцию.
За несколько лет до кончины преосвященный Нил приготовил себе гроб и могилу и вчерне устроил над ней храм при Ярославском архиерейском доме (в бывшем Спасском монастыре) с правой стороны при церкви Печерской Богоматери.
Скончался архиепископ Нил 21 июня 1874 году в Ярославле от воспаления легких. Над его могилой возведён алтарь во имя Нила Столобенскога.
