5 (17) апреля 1882 года назначен епископом Екатеринбургским, викарием Пермской епархии. После смерти епископа Вассиана (Чудновского) в январе 1883 года был назначен временно управляющим Пермской епархией. Пермяки ожидали, что кафедра будет предоставлена ему, но в марте 1883 года на пермскую кафедру был назначен епископ Курский Ефрем (Рязанов).
При его активном участии Екатеринбургское викариатство стало самостоятельной епархией, а он стал 26 января (7 февраля) 1885 года её первым епископом с титулом Екатеринбургский и Ирбитский. При нём начат выпуск в 1886 году «Екатеринбургских епархиальных ведомостей».
Епископ Нафанаил участвовал в собрании архиереев, происходившем в Казани, и подписал пастырское воззвание от собравшихся к их православным паствам. Совершал далёкие поездки по епархии зимой. Первый из архипастырей посетил верхотурских вогулов.
Скончался 10 (22) января 1888 года.
